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Le malattie autoinfiammatorie sistemiche (SAIDs) sono un gruppo di patologie caratterizzate da un’attivazione abnorme del sistema immunitario dovuta a mutazioni di geni implicati nella regolazione della risposta infiammatoria.
Nella maggior parte dei casi la mutazione è a carico di un singolo gene, per cui si parla comunemente di «sindromi autoinfiammatorie monogeniche», e l’esordio è piuttosto precoce, variabile dai primi giorni alla seconda decade di vita.

Nonostante oggi ci sia molta più consapevolezza e conoscenza di queste condizioni, la loro rarità e la relativa recente identificazione come malattie autonome determinano ancora, in molti casi, un certo ritardo diagnostico.
La caratterizzazione molecolare dei difetti responsabili delle diverse malattie ha permesso di comprendere in maniera approfondita i meccanismi alla base della risposta infiammatoria, suggerendo come gli stessi difetti siano condivisi anche da un’ampia serie di malattie reumatologiche multifattoriali con presentazione clinica simile, come il lupus eritematoso sistemico, le vasculiti ANCA associate o la sindrome di Behcet.

Oltre al classico quadro delle febbri ricorrenti o periodiche (febbre familiare mediterranea, sindrome da iper IgD, TRAPS) che hanno inizialmente rappresentato il prototipo delle malattie autoinfiammatorie, lo spettro fenotipico di queste malattie si è notevolmente allargato nel corso degli ultimi anni, mostrando come la presentazione clinica possa essere estremamente varia e coinvolgere diversi organi e apparati.

Negli ultimi anni diverse nuove sindromi autoinfiammatorie sono state diagnosticate grazie all’aiuto del sequenziamento di nuova generazione (next generation sequencing, NGS), principalmente attraverso lo studio dell’intero patrimonio genetico, cioè l’esoma (whole exome sequencing WES).

Mentre alcune di queste nuove malattie sono eccezionalmente rare, in altri casi, quali il deficit di adenosina deaminasi 2 (DADA2), la frequenza sembra essere significativa all’interno della coorte di pazienti reumatologici pediatrici.

Riuscire a raggiungere una diagnosi genetica è importante non solo per capire le cause della malattia che affligge il paziente, ma anche per poter scegliere in maniera più mirata la terapia più efficace. Un recente esempio è rappresentato dalla sindrome autoinfiammatoria SAVI, in la diagnosi genetica ha permesso l’avvio di una terapia specifica con un buon controllo sia dei problemi respiratori che di quelli cutanei.

L’obiettivo che il progetto si propone è quello di implementare i protocolli diagnostici che utilizzano l’analisi con next generation sequencing in pazienti con malattie reumatologiche. Per far questo saranno sviluppati test da effettuare su sangue periferico in grado di selezionare i candidati da sottoporre ad analisi genetica e saranno disegnati nuovi “pannelli” diagnostici contenenti diversi geni responsabili di malattie autoinfiammatorie.

L’utilizzo routinario diagnostico della next generation sequencing richiede una stretta collaborazione tra clinici e genetisti medici e la formazione di personale che sia in grado di seleziona- re correttamente i pazienti candidati e di aiutare i genetisti nell’interpretazione dei risultati diagnostici. Il progetto comprenderà il reclutamento di un giovane pediatra ricercatore che abbia esperienza sia clinica che di genetica medica e si faccia carico dell’avanzamento del progetto all’interno dell’Unità Operativa di Pediatria 2 dell’Istituto Gaslini.

Prof. Angelo Ravelli / Istituto Giannina Gaslini e Università degli Studi di Genova