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Le sindromi ereditarie da febbre periodica sono un gruppo di rare patologie genetiche, appartenenti alla famiglia delle malattie autoinfiammatorie. Queste sindromi colpiscono ogni aspetto della vita dei pazienti e delle loro famiglie.

A causa della loro natura ereditaria, la maggior parte di queste malattie insorge precocemente e perdura tutta la vita.

Queste malattie influenzano ogni aspetto della vita quotidiana del paziente, come l’istruzione, la vita sociale, gli aspetti emotivi e richiedono cambiamenti dello stile di vita sia per chi ne soffre che per i familiari.

Oggi si conosce molto di più di queste malattie rispetto al passato. Una diagnosi precoce e gli attuali approcci di trattamento efficaci possono cambiare la vita di chi ne soffre e delle loro famiglie.

Oggi c’è più speranza rispetto al passato!

 

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CHE COSA SONO LE SINDROMI EREDITARIE DA FEBBRE PERIODICA E LE MALATTIE AUTOINFIAMMATORIE?

Le sindromi ereditarie da febbre periodica sono causate da mutazioni in geni coinvolti nella risposta innata del sistema immunitario, ovvero implicati nella risposta infiammatoria. Queste sindromi sono un sottogruppo della più ampia famiglia delle malattie autoinfiammatorie. In tutte queste patologie, i sintomi sono causati da un’eccessiva attivazione dei meccanismi infiammatori. Da qui il nome di queste malattie: auto = “da sé”, infiammatoria = “che si infiamma”. Ciò significa che l’infiammazione non è scatenata da un fattore esterno (come un’infezione), ma si scatena di per sé.

 

NELLE MALATTIE AUTOINFIAMMATORIE IL SISTEMA IMMUNITARIO INNATO FUNZIONA TROPPO!

Il sistema immunitario innato è la prima difesa del nostro organismo contro le infezioni. Quan­ do virus o batteri entrano nel nostro corpo, il si­ stema immunitario innato si attiva per bloccare la moltiplicazione di questi agenti estranei. Per difendere l’organismo, le cellule della risposta immunitaria innata rilasciano delle molecole che causano l’infiammazione. Quest’ultima è molto importante per l’eliminazione dei germi che ci fanno ammalare; tuttavia, è anche responsabile di sintomi indesiderati, come la febbre. Solita­ mente quando il nostro sistema immunitario sconfigge in modo efficace l’infezione, l’infiam­ mazione si riduce e i sintomi (come la febbre) scompaiono.

Nelle sindromi ereditarie da febbre periodica, a causa di mutazioni genetiche, il sistema immu­ nitario innato è iperattivo. L’infiammazione si attiva senza la presenza di un’infezione oppure non è in grado di “spegnersi” una volta sconfit­ ta l’infezione. Ciò significa che il sistema immu­ nitario agisce come se stesse combattendo dei germi anche se non è presente alcuna infe­ zione, causando una risposta infiam­matoria non necessaria che indebolisce l’intero organismo.

 

QUALI SONO LE FEBBRI PERIODICHE?

Nelle sindromi da febbre periodica, molto spesso l’in­ fiammazione si presenta come febbre improvvisa ed è associata a vari altri sintomi. Solitamente dopo la sua insorgenza scompare da sé, anche senza alcun tratta­ mento. Dopo la scomparsa della febbre, il corpo ritorna nel suo stato “normale” senza ulteriori sintomi. Queste patologie hanno nomi lunghi e complessi, associati ai meccanismi coinvolti; per tale motivo spesso vengono indicate con degli acronimi.

 

CAPS [Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes – Sindromi periodiche associate alla criopirina]

Il termine CAPS include tre condizioni di crescente gravità associate a una mutazione del gene NLRP3, che codifica per la criopirina, una proteina che regola la produzione di una delle più importanti molecole infiammatorie (interleuchina­1 beta). Queste condizioni sono:

1. FCAS [Familial Cold Auto-inflammatory Syndrome – Sindrome autoinfiammatoria familiare da freddo] La FCAS è caratterizzata da episodi molto brevi di febbre, solitamente accompagnati da

orticaria e congiuntivite ed è indotta dall’esposizione al freddo.

2. MWS [Muckle-Wells Syndrome – Sindrome di Muckle­Wells]

La MWS è caratterizzata da episodi ricorrenti di febbre con orticaria, artralgia e congiuntivite. Come complicanze di questa malattia possono insorgere perdita dell’udito e amiloidosi, una malattia cronica secondaria all’infiammazione persistente.

3. NOMID/CINCA [Neonatal-Onset Multisystem Inflammatory Disorder, anche nota come CINCA Chronic Infantile Neurologic, Cutaneous, and Articular syndrome – Malattia infiammatoria multisistemica ad insorgenza neonatale, anche conosciuta come sindrome cronica infantile neurologica cutanea e articolare]

La NOMID/CINCA è la condizione più grave. Insieme a febbre e orticaria, i pazienti possono sviluppare precoce compromissione ossea, ritardo mentale e perdita dell’udito o della vista; può insorgere amiloidosi come complicanza a lungo termine.

 

FMF [ Familial Mediterranean Fever – Febbre Mediterranea Familiare]

La FMF è causata da mutazioni a carico del gene MEFV, che codifica per una proteina detta pirina. La pirina è una proteina in grado di controllare il rilascio dell’interleuchina­1 beta, una molecola infiammatoria molto importante. La FMF è la più frequente malattia monogenica autoinfiammatoria ed è più comune nelle popolazioni del Mediterraneo.

La FMF è caratterizzata da episodi di febbre, che possono durare da poche ore a un paio di giorni, associati a segni e sintomi infiammatori delle membrane sierose (pleurite, peritonite, pericardite) con grave dolore toracico e/o addominale. Possono anche comparire artrite e rash. Gli attacchi insorgono spontaneamente e la loro ricorrenza non ha un andamento regolare.

La nefropatia correlata all’amiloidosi è la complicanza a lungo termine più comune. In passato era molto più comune, ma oggigiorno, grazie ai progressi nella diagnosi e nel trattamento di questa malattia, l’insorgenza dell’amiloidosi è diventata molto rara.

TRAPS [Tumour necrosis factor Receptor Associated Periodic Syndrome – Sindrome periodica associata al recettore del fattore di necrosi tumorale (TNF)]

La TRAPS è causata da mutazioni nel recettore p55 del TNF (o TNFR1A), codificato dal gene TNFRSF1A (TNF Super Family Receptor 1A). Il deficit nell’espressione di questo recettore è associato ad infiammazione incontrollata. Gli attacchi di TRAPS sono solitamente di lunga durata (fino a tre settimane) con una frequenza variabile. I sintomi associati agli attacchi febbrili possono essere: dolore addominale o toracico, nausea, vomito, diarrea o stipsi; rash rosso doloroso a carico della parte superiore del corpo e/o braccia/gambe; occhi gonfi (edema periorbitale) e congiuntivite; dolore muscolare e articolare. L’amiloidosi renale è la complicanza a lungo termine della malattia.

HIDS/MKD [HyperImmunoglobulinemia D Syndrome/Mevalonate Kinase Deficiency – Sindrome da iperimmunoglobulina D/Deficit di mevalonato chinasi]

La febbre periodica associata alla MKD, anche nota come HIDS, è causata da una mutazione nel gene della mevalonato chinasi (MVK). L’MVK è un enzima essenziale nella biosintesi del colesterolo. Solo recentemente è stato scoperto il suo legame con il processo infiammatorio, la mancata attività dell’enzima MVK è associata all’assenza di molecole, dette isoprenoidi, importanti per l’inibizione della risposta infiammatoria. Nei pazienti con MKD, l’enzima MVK funziona meno, vengono prodotti meno isoprenoidi e pertanto si ha un’iper­attivazione dell’infiammazione. Solitamente questa malattia inizia nei primi anni dell’infanzia ed è caratterizzata da episodi febbrili a insorgenza rapida che perdurano per 4­6 giorni. I sintomi gastrointestinali (grave dolore addominale, vomito e nausea) e la linfoadenopatia cervicale rappresentano le manifestazioni più frequenti associate agli attacchi febbrili. Agli episodi febbrili possono essere associati anche sintomi muco­cutanei, splenomegalia e artralgia/artrite. I sintomi della malattia tendono a diventare meno gravi nel tempo. Tuttavia, in molti pazienti la malattia persiste fino all’età adulta. L’amiloidosi è rara, ma una possibile complicanza.

 

DIAGNOSI

Poiché attualmente sono disponibili molti farmaci per queste sindromi, in grado di prevenire sia la ricorrenza degli episodi febbrili che l’insorgenza delle complicanze a lungo termine, è essenziale una diagnosi precoce della malattia per esiti favorevoli a lungo termine.

La difficoltà nell’ottenere una corretta diagnosi è il primo ostacolo significativo per i pazienti con malattie rare e le loro famiglie. Poiché queste sono malattie rare, spesso la diagnosi avviene in ritardo.

I segni e i sintomi non sono specifici e variano molto tra i pazienti. È possibile che alcuni medici non abbiano familiarità con queste patologie e sono pochi i centri specializzati nella diagnosi molecolare di queste malattie e nella cura quotidiana di questi pazienti.

Fortunatamente, oggi c’è molta più consapevolezza nel riconoscimento di queste malattie. In effetti, il ritardo nella diagnosi si è significativamente ridotto negli ultimi decenni. Tuttavia, il tempo mediano tra l’insorgenza dei sintomi e la diagnosi resta ancora di 1-2 anni.

Molti pazienti ricevono ancora più di una diagnosi sbagliata prima di approdare a quella corretta. L’eccessivo ritardo nella diagnosi e di conseguenza i trattamenti inappropriati, possono causare angoscia e scoraggiamento tra i pazienti con malattie rare. Questo è un periodo molto difficile per questi giovani pazienti e le loro famiglie, che potrebbero sentirsi non compresi.

La diagnosi ed il trattamento precoci e corretti possono avere un enorme impatto sulla qualità di vita dei pazienti, nonché ridurre la loro sofferenza.

Inoltre, la diagnosi e il trattamento precoci riducono significativamente il rischio di complicanze.

 

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